LA SINDROME DI CUSCHING

La sindrome di Cushing è una condizione rara derivante da un eccesso di ormoni glucocorticoidi in circolo, il cortisolo in primis, che in questi casi influisce negativamente sullo stato psicofisico, ma che quando secreto in quantità fisiologiche risulta essere un ormone fondamentale per la sopravvivenza, in quanto interviene nella reazione allo stress, nella regolazione della pressione sanguigna, nel controllo dei fattori dell’infiammazione, nella funzionalità cardiovascolare oltre ad essere coinvolto nel metabolismo dei lipidi, delle proteine e nella omeostasi del glucosio.

Il cortisolo, detto anche ormone dello stress, è generato dalle ghiandole surrenali o surreni, posti al di sopra del polo superiore di ciascun rene, la cui produzione è controllata da un sistema che include l’ipofisi (ghiandola posizionata alla base del cervello) e l’ipotalamo (struttura del sistema nervoso centrale).

L’ipercortisolismo è diagnosticato da uno specialista endocrinologo, che sulla base di un quadro clinico caratteristico richiede il dosaggio degli ormoni steroidei prodotti dal surrene, dell’ormone ipofisario ACTH e specifici test dinamici.

La sindrome di Cushing, che talvolta presenta un carattere ereditario, colpisce più frequentemente gli adulti e meno frequentemente i bambini. Essa risulta di difficile diagnosi a causa dei segni e dei sintomi che possono variare da soggetto a soggetto e per il quadro biochimico non sempre di facile interpretazione.

Tra le cause di questa patologia, può essere annoverata anche quella jatrogena dovuta all’assunzione di farmaci steroidei, più rare sono alcune forme tipiche dell’età pediatrica quali la  iperplasia surrenalica nodulare primitiva pigmentata e la iperplasia surrenalica bilaterale macronodulare appannaggio dell’età più avanzata.

                                                                                                           A cura di

                                                                                          Emanuela Alessandrucci

                                                                              UO Comunicazione e MKTG, URP

RISPONDE

Il Dott. Antonio Stigliano - Dirigente Medico

della U.O.C. Endocrinologia e Medicina Endocrino Metabolica

 

  1. Quando si parla di malattia di Cushing e quando di sindrome di Cushing?
  2. Le due condizioni sono accomunate dalla eccessiva produzione di cortisolo, prodotto dalle ghiandole surrenaliche o surreni. Fisiologicamente il cortisolo viene prodotto a seguito dello stimolo indotto dall’ormone adrenocorticotropo (ACTH) di origine ipofisaria, la cui produzione, a sua volta, è regolata dal CRH da parte dell’ipotalamo. La normale sintesi di questi ormoni provvede al corretto mantenimento dell’equilibrio metabolico del nostro organismo. Viceversa l’eccesso di cortisolo circolante altera questo equilibrio ed è responsabile di segni e sintomi clinici caratteristici, spesso diversi tra loro per intensità e velocità di comparsa, ma che insieme concorrono a determinare in generale il quadro clinico dell’ipercortisolismo. La malattia di Cushing propriamente detta è dovuta ad un eccessiva secrezione di ACTH da parte della ghiandola ipofisaria che a sua volta stimola la crescita e l’iperproduzione di cortisolo da parte delle ghiandole surrenaliche. Per sindrome di Cushing si fa riferimento a tutte le altre condizioni patologiche o jatrogeniche capaci di incrementare il livello circolante di cortisolo.

 

  1. Quali le cause, la frequenza e quali i sintomi di questa patologia?
  2. La malattia di Cushing propriamente detta è ascrivibile nel 75-80% dei casi ad un adenoma ipofisario, quasi sempre di dimensioni inferiori ad 1 cm, localizzato nella parte anteriore dell’ipofisi che secerne in eccesso ACTH, e che attraverso la stimolazione esercitata a livello surrenalico, è responsabile della eccessiva sintesi di cortisolo. Nel restante 20% dei casi l’ipercortisolismo derivante dalla esagerata sintesi di ACTH è imputabile alla secrezione di questo ormone da parte di neoplasie non localizzate in sede ipofisaria (sindrome da ACTH-ectopico). La prevalenza stimata per la malattia di Cushing è di circa 40 casi per milione nella popolazione, mentre l’incidenza stimata è di 1.2-2.4 casi per milione anno. Sotto la denominazione di sindrome di Cushing propriamente detta, in cui l’eccesso di cortisolo non è dipendente dallo stimolo dell’ACTH, rientrano le diverse espressioni cliniche dalla forma moderata a quella manifesta, determinate dalla sintesi in eccesso di cortisolo da parte di una massa surrenalica sia essa benigna che maligna o da un aumento di volume dei surreni (iperplasia surrenalica bilaterale micro- e/o macronodulare nelle diverse varianti). La frequenza di queste forme raggiunge il 20% circa nella stima dell’ipercortisolismo generale. I dati sulla prevalenza per l’ipercortisolismo non dipendente dall’ACTH sono molto variabili aggirandosi su 10/90 casi per milione con un’incidenza compresa tra 0.7 a 2.4 casi/milione/anno. I segni e i sintomi clinici derivanti da un eccesso di cortisolo sono l’espressione dell’effetto di questi sul metabolismo cellulare di ogni tessuto. È importante sottolineare come il quadro clinico sia molto eterogeneo e come l’entità di questo rispecchi il livello di cortisolo prodotto. Tuttavia, la variabilità nella presentazione dei segni caratteristici ha una penetranza molto variabile nell’ambito delle diverse forme patogenetiche di Cushing rendendone non sempre facile il riconoscimento. I segni fenotipici classici sono rappresentati dall’aumento di peso con distribuzione caratteristica di tessuto adiposo a livello addominale, dall’atrofia della muscolatura degli arti, dalla facilità alle ecchimosi. Nella popolazione pediatrica l’obesità addominale e l’arresto della crescita rappresentano gli elementi patognomonici dell’ipercortisolismo. L’ipertensione arteriosa, riscontrabile nel 70-80% dei casi, riconosce cause che coinvolgono meccanismi diversi che concorrono ad aumentare la pressione, attraverso modificazioni strutturali dello spessore di arterie di piccolo e grande calibro e l’aumento del tono delle arteriole con conseguente incremento delle resistenze periferiche totali. Questi effetti associati a un’alterazione del metabolismo glucidico con quadri variabili dalla ridotta tolleranza glicidica al franco diabete mellito sono responsabili di un aumentato rischio cardiovascolare. A questi si associa la compromissione dei meccanismi della coagulazione che incrementano il rischio trombotico. L’inibizione dell’assorbimento intestinale del calcio indotta dall’eccesso di cortisolo associata a un blocco delle cellule deputate alla formazione di tessuto osseo e ad un aumento dell’attività di quelle cellule che riducono la struttura dell’osso concorrono a determinare un quadro clinico di osteopenia o di osteoporosi. Non è insolito osservare, infatti, fratture vertebrali come segno clinico d’esordio della sindrome di Cushing. La metà dei pazienti affetti da ipercortisolismo, è inoltre affetta da litiasi renale ed interessa più frequententemente il genere maschile. Effetto comune a entrambi i generi è dato dalla riduzione della fertilità per l’inibizione indotta dall’eccesso di cortisolo sulla sintesi di ormoni ipofisari deputati allo stimolo gonadico. Una grande percentuale di pazienti, stimata intorno al 70%, affetta da sindrome di Cushing presenta sintomi psichiatrici riconducibili a forme di depressione maggiore o di franca psicosi che spesso perdura anche dopo la remissione dell’ipercortisolismo. L’aumentata sintesi di cortisolo partecipa in maniera determinante all’inibizione delle cellule del sistema immunitario ed è responsabile dell’aumentato rischio di infezioni in questi pazienti. Le molteplici comorbilità ascrivibili all’eccesso di cortisolo rendono quindi ragione dell’alto rischio di mortalità a cui è esposto il paziente affetto da sindrome di Cushing.

 

  1. Come vengono diagnosticate: la malattia e la sindrome di Cushing?
  2. La diagnosi presenta non poche difficoltà poiché i quadri clinici e biochimici di presentazione dell’ipercortisolismo sono molto variabili. In alcuni casi la presenza di segni e sintomi patognomonici permette di sospettare un’iperincrezione di cortisolo. Ma in ogni caso, sia di malattia che di sindrome di Cushing, l’ipotesi clinica deve essere confermata dalle indagini di laboratorio attraverso il dosaggio basale degli ormoni steroidei prodotti dal surrene, in particolare del cortisolo, che può essere dosato nel plasma, nell’urina o, ancora più precisamente, nella saliva e infine dell’ormone ACTH, prodotto dall’ipofisi. Questo primo livello di indagini, deve essere seguito da test di conferma, cosidetti dinamici, attraverso cui l’eccesso di cortisolo viene confermato o smentito. In caso affermativo, i test di conferma permettono di discriminare le forme surrenaliche o ACTH-indipendenti, per cui possiamo parlare di sindrome di Cushing, da quelle ipofisarie o ACTH-dipendenti propriamente dette che indicheremo con il termine di malattia di Cushing. Infine la diagnostica per immagini, attraverso la tomografia computerizzata (TC) o la risonanza magnetica (RM) permetteranno l’identificazione della sede della lesione: nei surreni, nell’ipofisi o in altre regioni del corpo, responsabile dell’ipercortisolismo. Le forme ACTH-dipendenti presentano ulteriori problematiche dovute al riconoscimento della sede della neoplasia, sia a livello ipofisario che extra-ipofisario, che risulta non sempre evidente. Queste sono spesso le ragioni del ritardo nella diagnosi definitiva per queste forme.
Talvolta però il tumore risulta scarsamente o per nulla evidenziabile con le tecniche radiologiche oppure si presenta con multiple localizzazioni all’interno della ghiandola ipofisaria.

 

  1. La UOC Endocrinologia dell’AOU Sant’Andrea, dedica una parte degli ambulatori a questa patologia. Come è organizzato e come si accede per una visita? Esistono dei canali di conoscenza per questa patologia?
  2. La UO di Endocrinologia ospita un ambulatorio dedicato alla patologia surrenalica capace di provvedere tempestivamente all’accoglienza del paziente, al suo inquadramento diagnostico ed alle diverse opzioni terapeutiche in relazione alle diverse forme di ipercortisolismo. Nel corso degli anni il confronto con una patologia complessa, meritevole di considerazione per le numerose comorbidità a cui si associa, oltre al rischio neoplastico connesso ha fatto nascere l’esigenza di riunire un “team” di specialisti dedicato allo studio di questa patologia. Questo è rappresentato, oltre che dall’endocrinologo anche dal medico di laboratorio, dal radiologo, dal medico nucleare, dal chirurgo, dall’istologo. Quindi, il paziente che viene indirizzato dal medico curante per una patologia surrenalica riconosciuta o presunta o dallo specialista endocrinologo o qualora il paziente stesso per motivi diversi venga a conoscenza di essere portatore di un nodulo surrenalico può rivolgersi all’ambulatorio di patologia surrenalica della nostra UOC. Per ottemperare alle richieste relative a questo tipo di prestazione da parte della popolazione, abbiamo organizzato delle liste dedicate a questa patologia, capaci di evadere la richiesta di una visita specialistica in un tempo breve. Abbiamo così creato un percorso facilitato che permette di accedere agli ambulatori tramite un codice identificativo per questa patologia presso il CUP o casella di posta elettronica (Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.). Questo permette all’utenza l’accesso presso la nostra struttura per un inquadramento clinico iniziale attraverso cui il paziente verrà indirizzato ad un percorso diagnostico appropriato che è possibile effettuare all’interno della nostra Unità di Endocrinologia e dell’Ospedale Sant’Andrea. La crescente necessità di dar voce alle difficoltà relative al percorso diagnostico-terapeutico, spesso impervio, che i pazienti affetti da sindrome o malattia di Cushing incontrano, è stata finalmente raccolta e, grazie al merito di alcuni di loro è nata, proprio nell’ambulatorio di patologia surrenalica dell’Ospedale Sant’Andrea, “aipacus”, l’associazione italiana pazienti Cushing. L’associazione, oggi costituitasi in onlus, è dotata di un sito web: www.ilmioamicocushing.it il cui scopo è quello di diffondere la conoscenza di questa patologia, di fornire informazioni sui Centri accreditati per il suo riconoscimento e per il trattamento sul territorio nazionale ma soprattutto, direi, grazie alla costante premura del suo Presidente a dei soci svolge una azione di “caregiver” nei confronti dei pazienti che necessitano di un supporto per affrontare questa malattia.

 

 

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